一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

荷兰临床审计科学研究小组的 van Zeijl 更进一步对脑瘤的（新近）主要用途疗法透过了管理系统综述，文章发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其发患病百余人仍大幅度激增，现有 IIa-c 期和 III 期症圆锥形的 5 年求生存百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症圆锥形的 1 年求生存百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期症圆锥形，疗程仍是疗法的基石，但实际上改进术式，实际上采用疗程都很难进一步大大提高求生存百余人，必须借助主要用途疗法手段。

管理系统抑制剂疗法和致病疗法已被属实有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除脑瘤的无关 II/III 期炎患病毒，以检验（新近）主要用途疗法对高风险脑瘤的。

主要用途疗法

主要用途疗法的炎患病毒主要集之中在移出淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的症圆锥形，部分炎患病毒针对高风险 II 期症圆锥形或 IV 期症圆锥形。疗法方式以外化疗、致病疗法、干扰素、药物、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 药物（请见绘出 1）。

绘出 1 脑瘤管理系统疗法的发展

1． 化疗

尽管反应百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出特质脑瘤的国际标准疗法方案，之中位求生存为 5.6～11 同月。由于既往科学研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 致病疗法

致病疗法是通过正向症圆锥形致病管理系统、增强致病需要的话来对炎胃癌，应应用于前景很差。由于脑瘤是致病原特质最强的胃癌之一，近数十年该领域科学研究相当多， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准后应用于主要用途疗法，2011 年开始致病检查点药物不断兴起，这些致病疗法有更高的反应百余人、更长的无患病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 疗法中叶脑瘤的效果并未得到属实，FDA 批准后 IFNa 应用于主要用途疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相比较 试验（RCT），该试验列于明高浓度 IFNa 很难该线无复发求生存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较少（n = 280）且科学研究列于明药物毒特质很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都没能属实 IFNa 能该线远期无移出求生存（DMFS）和 OS。

该药物长期存在争议的另一个原因就是其比较严重的毒特质效用比较严重下降了症圆锥形的求生存质量。将来科学研究应致力于识别正因如此于 IFN 疗法的亚组成年人，以避免无获益成年人接受不必要的疗法。现有发现异丙醇（IFN-a-2b）确实能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型症圆锥形的 RFS 和 DMFS。

列于 1 正在透过或已透过的高风险脑瘤主要用途疗法的 III 期炎患病毒

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相比较仔细观察特质科学研究三站OS, RFS, QoL, 毒特质正常R透过一段时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单炎

相比较1年高浓度重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒特质

正常

C

透过一段时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单炎

相比较

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 毒特质

正常

F

透过一段时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单炎

相比较

1 年高浓度重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒特质

正常

R

透过一段时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

执行

1 年帕母单炎

相比较

疗效

三站

OS, RFS

正常

R

透过一段时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单炎和疗效反之亦然纳武单炎

相比较

1 年纳武单炎和疗效反之亦然伊匹单炎

三站

OS, RFS

正常

C

透过一段时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相比较

疗效

三站

OS, RFS, QoL, 安全特质

正常

C

透过一段时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

执行

1 年近拉菲尼或曲美替尼

相比较

疗效

三站

OS, RFS, 安全特质

正常

C

透过一段时间

2018

详见

R-招揽，C-关闭，F-透过，PEG-异丙醇化，IFN-干扰素，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存疗法

2) 药物

脑瘤药物可正向持续特质的致病以阻止移出。脑瘤肝细胞列于近多种不同的无关炎原，最理想的药物是能包含所有无关炎原供炎原递呈肝细胞（APC）识别并正向充分的致病需要的话。早期炎原异质特质和正向的化学疗法相对很强，此时药物可能更好地发挥效用。

来进行自体肝细胞造成的药物是迥然不同的个体化疗法，但混合物这些药物耗时很长，这给同种样药物的应应用于遗留了紧致。既往炎患病毒列于明现有的同种样药物的佳，有些甚至可能有害，而自体药物前景很差，2014 年 Wilgenhof 等来进行自体树突圆锥形肝细胞（DC）疗法 III/IV 期术后症圆锥形，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 症圆锥形无患病求生存且超过 50% 的症圆锥形存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

肝细胞毒特质 T 肝细胞无关炎原 4（CTLA-4）是致病检查点介导药物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肝细胞功能，进而削弱症圆锥形自身的致病。伊匹单炎可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 肝细胞正向和增殖。临床护理人员所需警惕伊匹单炎的药物，最常用的不良反应以外呕吐、脑膜炎、甲圆锥形腺管理系统副反应（如垂体机能减退、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均列于明伊匹单炎显著大大提高 III-IV 期症圆锥形之中位 OS，28.5% 的症圆锥形疾患病得到了控制。因此欧洲药剂管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹单炎应用于 III 和 IV 期不应切除脑瘤症圆锥形的疗法。现有有数项炎患病毒仍在透过，以科学研究不同浓度伊匹单炎针对不同应于症圆锥形的。

4) 炎 PD-1 炎体

程序特质死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞列于面的 T 肝细胞共抑制介导。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后很难抑制所致的致病需要的话，维持致病耐受。脑瘤肝细胞列于近 PD-L1 很难抑制 T 肝细胞正向和增殖，炎 PD-1 炎体很难阻断这一效用。

相比伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的药物较少发生但毒特质相当，主要的药物以外呕吐、脑膜炎、肝炎甚至肺栓塞、甲圆锥形腺疾患病、肾炎、肾功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮肤毒特质反应。

2015 年 EMA 批准后炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎应用于疗法不应切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年初 FDA 批准后为首应应用于纳武单炎和伊匹单炎疗法中叶脑瘤。科学研究属实纳武单炎显著大大提高 BRAF 野生型症圆锥形的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关炎患病毒比起炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体应用于可切除中叶脑瘤症圆锥形的，现有试验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的脑瘤症圆锥形长期存在 BRAF 特异性，特异性与日照有关。正向的苏氨酸激酶 BRAF 通过正向丝裂原正向色氨酸（MAPK）通道在肝表征之中发挥极为重要效用，而 MEK 是 MAPK 通道上游的色氨酸激酶。

科学研究列于明 BRAF 药物威罗菲尼和近拉菲尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的症圆锥形造成憎恶的需要的话，但 6～8 同月后症圆锥形会出现耐药和疾患病进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再正向或 MEK 特异性（请见绘出 2）。

为首应应用于 BRAF 药物和 MEK 药物很难该线 PFS 和 OS，缩减反应百余人。常用的药物副反应以外关节痛、疲劳、脱发、恶心和呕吐，BRAF 药物还能诱发肤损害，如溃疡、；也、所致角化，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 药物发生耐药的数学模型

新近主要用途疗法

新近主要用途疗法不仅能缩减实质上的结节病，还能大大提高疗程切除百余人和局部控制百余人，其很难通过监测反应和术后患病理透过检验，对新近主要用途疗法不需要的话的症圆锥形可以改用更合适的执行。高风险脑瘤的新近主要用途疗法还处在早期期中，以致病疗法为主，以外干扰素、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，无关炎患病毒仍在透过之中。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被批准后应用于疗法中叶脑瘤。T-VEC 很难在肝细胞之中复制并刺激这些肝细胞造成粒肝细胞-巨噬肝细胞为中心刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）主要用途疗法在中叶脑瘤的很差引起了相当多的关注，大家都在翘首期待 III 期炎患病毒的验证结果，鉴于中后期试验仔细观察到的不良暴力事件比较严重影响症圆锥形生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要推崇求生存质量的检验。

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编者： 汪宇慧